幽门螺杆菌论文：Hp致胃癌相关要素研究

前言：本站为你精心整理了幽门螺杆菌论文：Hp致胃癌相关要素研究范文，希望能为你的创作提供参考价值，我们的客服老师可以帮助你提供个性化的参考范文，欢迎咨询。

本文作者：钱缙房静远作者单位：上海交通大学医学院附属仁济医院消化科

宿主遗传因素

机体感染hp后，因细胞因子的表达和免疫反应而导致胃的慢性炎性反应，致使胃酸分泌减少。这种胃酸减少的环境有助于其他细菌在胃内繁殖，导致长期的炎性反应和氧化应激反应。这些细菌可使机体产生与感染Hp相似的反应，从而使癌前病变进一步加重。正因如此，胃癌发生的后期阶段可缺乏Hp感染，胃癌组织中也常常检测不出Hp。白细胞介素（interleukin，IL）1β与胃炎性反应和胃酸分泌减少均相关。在Hp感染患者的胃黏膜内，可检测到IL-1β分泌增加。IL-1基因家族包括IL-1B和IL-1RN（编码天然的IL-1β受体拮抗剂）。IL-1B基因转录起始端存在-511、-31和＋3945的C/T多态性，这些多态性导致IL-1β的分泌增加或减少。IL-1RN基因内含子2区存在一个可变的串联重复区，据此形成5种不同的等位基因。El-Omar等[9]首先证明，在Hp感染者中，IL-1β高表达的基因型较低表达基因型更有可能发生胃酸减少、胃黏膜萎缩甚至远端胃腺癌。不过，在非Hp感染人群中却未见此现象，这种差别提示宿主和环境的相互作用以及炎性反应在胃癌发生中具有重要作用。近年来，IL-1β的研究不断增多，3项荟萃分析的结果显示，携带IL-1B-511T或IL-1RN*2等位基因与胃癌发生率增加有关，且在肠型胃癌和非贲门癌中这种关联更强。必须指出的是，这种关联性仅存在于高加索人中，在亚洲人和西班牙人中则无此种显著的关联性[10-12]。携带这些等位基因的胃癌患者更易发生胃癌与体内IL-1β水平相对较高和胃酸抑制加重密切相关。胃癌癌前病变的荟萃分析则指出，IL-1RN*2与胃癌癌前病变的发生密切相关，提示了其在胃癌早期发生中的作用[13]。Takashima等[14]的动物实验也支持上述结论，蒙古沙鼠感染Hp6～12周时，胃黏膜IL-1β水平升高伴胃酸分泌减少，给予重组IL-1β受体拮抗剂可使胃酸分泌恢复正常，提示IL-1β是胃黏膜炎性反应时胃酸分泌的重要调节物质。其后的一个关键证据是在IL-1β转基因小鼠模型中模拟人体中胃腺癌发生的多步骤过程，即从胃酸减少发展至胃炎、萎缩性胃炎、肠化生、不典型增生直至胃腺癌[15]，这种演变过程即使是在无Hp感染时仍可发生，而一旦引入Hp则会加速上述一系列的变化。体内高表达IL-1β的基因型较低表达的基因型，在Hp感染人体胃组织时，其IL-1β水平也更高，且IL-1β水平升高与胃炎性反应和胃黏膜萎缩严重度密切相关[16]。然而，也有荟萃分析认为，IL-1RN和IL-1B的基因多样性与胃癌发生之间不存在统计学意义的关联[17]。仔细对比多份原始研究的资料，发现其结果也互不一致。有学者推测这种差别可能源于种族、Hp感染状态、胃癌发生的解剖学位置、组织学类型和研究方法等因素对宿主基因多态性与胃癌风险之间关联所造成的影响，因此建议今后应对这些因素进行分层分析，同时提高研究的质量[18]。值得一提的是，中国人群携带IL-1B-31CC/CT、IL-1B-511TT/CT或IL-1RN2L基因型者的胃癌风险有所增加，且在感染Hp时，该风险进一步增加[19,20]。

此外，肿瘤坏死因子α、IL-6、IL-8、IL-10、Toll样受体4、环氧合酶2、谷胱甘肽S转移酶、甘露糖结合凝集素和人类白细胞抗原基因多态性均与胃癌、胃淋巴瘤和胃癌前病变相关。随着宿主细胞因子基因多态位点的增加，胃癌风险也增加，当这些基因多态位点为3～4个时，胃癌风险可增加至原先的27倍。

宿主遗传易感性和Hp毒力因子之间的相互作用可大幅增加胃癌风险。Figueiredo等[21]报道，携带IL-1B-511T等位基因的个体感染含有vacAs1毒力等位基因的Hp菌株后，胃癌发生的比值比可达87[21]。Chiurillo等[22]报道，携带一些特定的基因型（如IL-1B＋3954C等位基因或是IL-1B-511T/-31C/＋3954C的单倍体型）有助于CagA、CagE和CagT均为阳性的Hp菌株的定植，且宿主因素与毒力因子协同作用可引发胃癌前病变[22]。

环境因素

在病原体的伴随下，遗传因素可引发胃黏膜的萎缩，但从胃黏膜萎缩至癌变还需有饮食等环境因素的参与。环境因素影响胃癌发生的一个例子是，从胃癌高发地迁徙至低发地的人群，其第2代的胃癌发生率有所下降。营养物质和吸烟很可能是最重要的环境因素。临床研究不仅证实高盐饮食是增加胃癌及其癌前病变风险的独立因素，还表明高盐饮食与Hp可能协同参与了致胃癌作用[23]。动物实验也表明，高盐饮食与Hp感染可能协同引发胃癌及其癌前病变，高盐饮食较低盐饮食可明显增强Hp感染的沙鼠胃黏膜的炎性反应和细胞增殖程度，且接受高盐饮食的沙鼠体内的IL-1β等一些促炎因子的水平也相对较高。关于高盐饮食导致Hp致胃癌风险增加的机制，除了盐可直接破坏胃癌上皮细胞或使细胞因子水平增加以外，有学者还发现盐可能会改变Hp部分毒力因子的表达，从而影响Hp感染的临床结局[24]。此外，蔬菜和水果中的抗氧化剂可能具有预防Hp致胃癌的作用，但目前的研究结果尚不一致。

一项随机对照试验表明，胃癌高危人群在接受Hp根除治疗的同时，日常补充维生素C与β-胡萝卜素，在6年内可以促进癌前病变的衰退[25]，此后再随访6年并停止补充维生素C与β-胡萝卜素，此种保护作用即消失[26]。因此推测，日常多摄入维生素C和β-胡萝卜素以及多进食蔬菜可降低Hp的致癌风险。另有研究证实，Hp感染可以减少维生素C的生物利用度并降低其在血液和胃液中的水平，同时增加胃腔中活性氧的浓度。鉴于蔬菜和水果中富含抗氧化剂，这一结果提示，Hp相关胃癌的发生与氧化应激和慢性炎性反应的关系密切。然而，与上述研究结果相矛盾的是，一项由欧洲多个国家参与的大样本前瞻性临床试验却发现，日常补充维生素C并不能降低胃癌的发生风险[27]。此外，Liu等[28]的研究发现，感染Hp和摄入亚硝胺这2种因素单独作用，只能引起胃炎而非胃癌，但若2种因素共同作用，则可能引发胃癌，由此提示这2种因素之间存在协同作用。

一项荟萃分析的结果显示，吸烟是胃癌的重要危险因素[29]。烟雾中的自由基可引发人体的氧化损伤。吸烟者血液内的自由基清除剂如维生素C和β-胡萝卜素均减少，而Hp也有减少血液中维生素C的作用。病例对照试验显示，吸烟与CagA阳性的Hp菌株在胃癌的发生中可能发挥着协同作用[30]。还有一些学者认为，吸烟和感染虽然都是胃癌的独立危险因素，但2者在致癌方面却无协同作用[31]。Hp相关胃癌的发展经历了3个阶段，即Hp感染、胃黏膜萎缩和胃癌。Hishida等[32]开展的病例对照试验分别研究了吸烟对这3个阶段的影响，以进一步揭示吸烟和Hp与胃癌之间的关系，结果显示吸烟仅在最后由胃黏膜萎缩发展为胃癌的阶段中发挥明显的促进效应，而对Hp感染和胃黏膜萎缩无明显影响。因此，要阐明吸烟在Hp致癌中的确切作用，还应开展大规模的前瞻性临床研究。