生殖细胞肿瘤临床论文
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1资料与方法
1.1一般资料
选择2006年8月至2012年2月四川大学华西第二医院42例MOGCT患者，所有病例均经病理学诊断证实。按照肿瘤病理分型包括混合性生殖细胞肿瘤16例(38.1%)、未成熟畸胎瘤12例(28.6%)、无性细胞瘤6例(14.3%)、卵黄囊瘤4例(9.5%)、绒毛膜癌1例(2.4%)、胚胎癌1例(2.4%)、多胚胎癌1例、左侧卵巢成熟性畸胎瘤鳞状上皮癌变1例。临床资料包括患者年龄、主要症状、体征、病理诊断、分期、手术方式、化疗方案及随访情况等。该研究得到四川大学伦理委员会批准。
1.2手术方式
所有患者均行手术治疗，有生育要求的行保留生育功能手术，仅行患侧附件切除术或患侧肿瘤切除术;无生育要求的根据肿瘤分期、组织学类型及转移瘤大小范围等行卵巢癌根治术或肿瘤细胞减灭术，全面探查盆腹腔，行全子宫加双侧附件切除术、大网膜阑尾切除术及盆腔淋巴结切除术，肿瘤细胞减灭术则尽最大努力使残存瘤灶直径＜2cm。
1.3静脉化疗方案
BEP方案:博来霉素15～30mg/d，5天方案中第1天(d1)及第3天(d3)静脉输注;依托泊苷100mg/m2•d，第1天至第5天(d1～d5)静脉输注;顺铂20mg/m2•d，d1～d5，28天为1个周期，共1～8个周期。不能耐受BEP方案的采用BVP方案:博来霉素15～30mg/d，d1～d3;长春新碱1.5mg/m2•d，d1;顺铂20mg/m2•d，d1～d5。含有滋养细胞成分的给予EMA-CO方案:依托泊苷100mg/m2•d，d1～d2;放线菌素D400μg/m2•d，d1～d2;甲氨蝶呤100mg/m2+200mg/m2，d1;长春新碱1mg/m2•d，d8;环磷酰胺600mg/m2•d，d8。
1.4随访
所有患者均在术后开始随访，生存期为患者开始治疗至死亡或最后随访的时间。失访患者生存期计算至末次随访日。随访资料包括患者的一般情况、诊疗过程、生存状态、化疗毒副反应及生殖内分泌情况等。
1.5统计学分析
应用SPSS16.0统计软件进行分析，组间比较采用Fisher''''sExactTest检验，全组生存率采用Kaplan-Meier法计算。
2结果
2.1临床特征
2.1.1临床表现
患者发病年龄6～52岁，中位发病年龄13.4岁，25岁以下患者占57.1%(24/42)，26～35岁占33.3%(14/42)，超过35岁患者约9.5%(4/42)。临床表现为腹痛(16例，38.1%)、下腹胀痛(23例，54.8%)及腹部包块(23例，54.8%)。以腹痛就诊的16例患者中2例出现卵巢囊肿蒂扭转;以腹胀就诊的23例患者，B超检查均发现有盆腔包块，其中有5例初诊时发现有腹水;此外有1例以发热就诊，2例体检时发现卵巢囊肿就诊。42例患者均予手术治疗，术中发现包块最大约30cm×20cm×20cm，平均肿瘤直径为11.5cm。
2.1.2手术方式
初次手术，42例患者中有30例保留生育功能。
2.1.3FIGO分期
按FIGO手术病理分期(2000年)，Ⅰ期18例(其中ⅠA期12例、ⅠB期2例、ⅠC期4例)，Ⅱ期6例(其中ⅡB期2例，ⅡC期4例)，Ⅲ期11例(其中ⅢB期1例，ⅢC期10例)，Ⅳ期2例。Ⅰ期+Ⅱ期占57.1%(24/42)。此外，尚有5例为外院行单纯囊肿剥除术，术后病理检查发现恶性肿瘤于我院化疗，未行再次分期手术。
2.1.4化疗情况
42例患者中有6例(包括1例无性细胞瘤ⅠA期、3例未成熟畸胎瘤ⅠA期、1例卵黄囊瘤ⅠA期及1例混合性生殖细胞肿瘤)术后未补充化疗。31例患者接受BEP方案，3例因不能耐受BEP方案予BVP方案化疗，1例绒毛膜癌及1例混合性生殖细胞肿瘤(左侧卵巢卵黄囊瘤伴灶性滋养细胞分化)给予EMA-CO方案化疗。
2.2预后
截止2014年3月，随访时间25～91个月，中位随访时间43个月，2例失访。
2.2.12年生存率
随访2年，2例失访，1例死亡，无瘤生存24例，2年复发及带瘤生存15例。2年生存率97.5%(39/40)，死亡者为1例Ⅳ期混合性生殖细胞肿瘤患者。混合性生殖细胞肿瘤患者的2年生存率(93.8%)与其他类型肿瘤患者2年生存率(100.0%)比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，见表3。2年复发率37.5%(15/40)，而在15例复发及带瘤生存患者中，混合性生殖细胞肿瘤占66.7%(10/15)，未成熟畸胎瘤、绒毛膜癌、卵黄囊瘤及胚胎癌各有1例，各占6.7%。
2.2.25年生存率
42例患者除2例失访外，40例中随访满5年者17例，死亡2例。5年总生存率88.2%(15/17)。Ⅰ～Ⅱ期患者5年生存率(100.0%)高于Ⅲ～Ⅳ期(66.7%)，但差异无统计学意义(P＞0.05)。ⅢA期以上患者6例，2例Ⅳ期和ⅢC期恶性混合性生殖细胞肿瘤患者分别于术后18个月和26个月死于肿瘤进展或全身转移。混合性生殖细胞肿瘤患者5年生存率(60.0%)低于其他类型肿瘤患者(100.0%)，但差异无统计学意义(P＞0.05)。2例死亡的患者均为恶性混合性生殖细胞肿瘤，其肿瘤成分中均合并有卵黄囊瘤成分。
2.2.3生育功能影响
保留生育功能的30例患者中，1例失访，随访至今1例复发的混合性生殖细胞肿瘤患者死亡，其余患者均存活。12例复发患者二次手术有7例再次保留子宫及一侧附件，4例卵巢混合性生殖细胞肿瘤及1例胚胎癌患者二次手术予全子宫加双侧附件切除术。对保留生育功能的患者进行随访观察，23例患者中有5例为幼女，尚无月经来潮，18例青春期后患者化疗期间予曲普瑞林保护卵巢功能，化疗结束后3～6月复潮，月经周期规律，经量正常，复查性激素水平无明显异常。
3讨论
3.1临床特征及预后相关因素
MOGCT好发于年轻女性甚至幼女，主要包括卵黄囊瘤、未成熟畸胎瘤、无性细胞瘤、胚胎癌、原发性绒毛膜癌以及混合性生殖细胞瘤。在本研究中，患者年龄最小6岁，中位发病年龄13.4岁，35岁以上患者仅占9.5%。虽然MOGCT卵巢卵黄囊瘤可产生甲胎蛋白(AFP)，含有绒毛膜癌成分的肿瘤能产生人绒毛膜促性腺激素(HCG)，并以此作为肿瘤标志物作为病情监测的依据。在发病早期，因发病年龄小等因素，往往被忽视，待到有症状就诊时肿瘤多较大。在本组资料中最大肿瘤约30cm×20cm×20cm，平均肿物直径为11.5cm。故而我们认为应加强对青春期甚至青春前期女性生殖系统疾患的关注，力争早诊断、早治疗。既往研究表明，MOGCT中除无性细胞瘤预后较好外，其他各类非无性细胞瘤恶性程度较高，其肿瘤成分中混合有卵黄囊成分可作为一个独立的不良预后因素。混合性细胞肿瘤中卵黄囊瘤成分所占比例相对较高。Kojimahara等报道，33例卵黄囊瘤中，单纯型18例，混合型13例，25例予BEP方案化疗，5年生存率87%。在本组资料中，虽然混合性生殖细胞肿瘤5年生存率(60.0%)与其他类型肿瘤(100.0%)比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，但我们发现2例死亡患者均为混合性生殖细胞肿瘤，其肿瘤成分中都合并有卵黄囊瘤成分，且2年复发患者中混合性生殖细胞肿瘤占66.7%。因此，我们认为混合性生殖细胞肿瘤预后相对较差。然而，目前混合性生殖细胞肿瘤的化疗，除了合并有特殊成分如绒毛膜癌，其化疗方案较为明确地选用EMA-CO(依托泊苷+放线菌素D+甲氨蝶呤+长春新碱+环磷酰胺)等针对滋养细胞肿瘤的化疗药物取得较好治疗效果外，其他仍然以BEP(博来霉素或平阳霉素+依托泊苷+顺铂)或BVP(博来霉素或平阳霉素+顺铂+长春新碱)为主，但其治疗效果远不如单纯生殖细胞肿瘤，故而对混合性MOGCT应给予个体化治疗，针对其肿瘤成分不同选择不同的化疗方案。Al-Jumaily等报道，1例12岁的混合有高度恶性肉瘤成分的生殖细胞肿瘤，其肿瘤成分合并有20%卵黄囊瘤、30%成熟畸胎瘤、40%胚胎性癌、5%绒毛膜癌及5%的肉瘤成分，在给予经腹盆腔包块切除+右侧附件切除+大网膜切除+淋巴结取样术后，随病情调整化疗方案，总共给予了6疗程的BEP方案和4疗程VAC(长春新碱、放线菌素D和环磷酰胺)方案化疗，患者获得了32个月的无瘤生存期。据报道，肿瘤病理分期、肿瘤大小及彻底的减瘤术也与MOGCT的预后密切相关，MOGCT的早期患者预后明显好于进展期，而残存瘤灶直径≤2cm者预后好于减瘤未彻底的患者。在本研究中，不同病理分期、肿瘤大小的5年生存率比较，差异并无统计学意义(P＞0.05)，这是否与研究中病例数较少等因素有关，还需要进一步探讨。
3.2手术治疗
MOGCT患者绝大多数未婚、未育。至20世纪70年代起，保留生育功能的手术已使大多数渴望生育的妇女经治疗后获得了妊娠。在本组资料中，42例患者中有30例保留生育功能，除1例复发的混合性生殖细胞肿瘤患者死亡以外，其余患者均存活。保留生育功能手术与子宫切除患者5年生存率比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。在既往报道中，我们曾对生殖细胞肿瘤患者保守治疗后进行了追踪随访，有生育计划的20例患者中，13例患者有15次妊娠，9次足月分娩。本研究中，30例患者大多年幼，至随访结束尚未了解到有正常妊娠分娩的病例，目前所有保留生育功能手术患者均在继续随访中。在Zanetta等的研究中，回顾性分析了169例MOGCT，尽管其中有58例患者病变范围超过卵巢，仍共有138例实行了保守手术，81例术后进行了辅助化疗，总存活率达到94%，保守手术与子宫加双侧附件切除术患者存活率无显著差异。故而，多数学者认为，保留生育功能对MOGCT预后影响不明显。MOGCT的子宫和卵巢复发相对少见，即使肿瘤复发也多不累及子宫及对侧卵巢，切除对侧卵巢及子宫并不改善预后。年轻患者有生育需求，不论肿瘤期别，只要有正常卵巢组织存在，均可行保守手术治疗。
3.3化疗及卵巢功能保护
MOGCT对化疗药物高度敏感，目前化疗方案首选以博来霉素为基础的BEP方案或BVP方案，另外还有VAC及VAC/EI(VP-16，异环磷酰胺)等针对特殊类型的二线方案。BEP及BVP方案作为MOGCT目前最为有效的一线化疗方案，化疗毒副反应相对较小。在本研究中42例患者中，30例接受BEP方案化疗，3例因不能耐受BEP方案，予BVP方案化疗，1例绒毛膜癌及1例混合性生殖细胞肿瘤(左卵巢卵黄囊瘤伴灶性滋养细胞分化)给予EMA-CO方案化疗。本组资料42例患者2年及5年总生存率分别为97.5%及88.3%，与文献报道基本一致。但是因博来霉素、多柔比星类和长春新碱等有终生剂量，且化疗药物的毒副反应如顺铂的肾毒性，博来霉素和平阳霉素的肺纤维化，多柔比星和表柔比星的心脏毒性等问题，对于年幼不能耐受化疗的患者及晚期复发已达终生剂量的MOGCT患者，更理想的化疗方案尚待进一步探讨完善。化疗药物对性腺及生殖功能的副反应常表现为卵巢功能早衰、闭经。部分患者化疗结束后2～3个月恢复正常月经及生殖功能，但也可造成不可逆的永久性损伤。对行保留生育功能手术的年轻患者，化疗期间应考虑保护患者的卵巢功能，目前最常用的方法是应用促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)。Gn-RHa可耗尽垂体促性腺细胞上的GnRH受体，抑制垂体促性腺激素的分泌，或直接阻断卵巢雌、孕激素的合成，使卵巢在化疗期间处于静息状态，从而起到保护卵巢的作用。有正常月经来潮的患者在化疗期间予曲普瑞林保护卵巢功能，化疗后均恢复正常月经。本研究中，18例保留生育功能的青春期后患者化疗期间予曲普瑞林保护卵巢功能，化疗结束后3～6个月复潮，月经周期规律，经量正常，复查性激素水平无明显异常。
4.总结
综上所述，保留生育功能术后辅以规范化的BEP或BVP方案化疗，虽然其5年总体生存率较高，但是对于混合成分复杂特别是混合有高度恶性成分的MOGCT，其预后相对较差，应予个体化治疗。MOGCT的病理分期、肿瘤体积及肿瘤类型与生存率的关系还需要扩大样本量行进一步研究。保留生育功能术后，在化疗期间应充分考虑患者卵巢功能的保护。
作者：王卡娜刘辉侯敏敏邓凤郄明蓉单位：四川大学华西第二医院
